La terapia cd47 se considera uno de los objetivos más importantes en el campo de la inmunidad tumoral después de la era PD - 1 / L1.
Con la maduración de la aplicación clínica de inmunosupresores dirigidos a PD - 1 / PD - L1, el tumor entra en la era de la inmunoterapia. Aunque los avances tecnológicos han promovido el desarrollo de enfermedades crónicas del cáncer, la industria sigue buscando nuevos objetivos de inmunoterapia tumoral para compensar la baja tasa de respuesta de anticuerpos PD - 1 / PD - L1. La terapia cd47 es considerada como uno de los objetivos más importantes en el campo de la inmunoterapia tumoral después de PD - 1 / L1, lo que hace que la competencia de investigación en este campo entre en la fiebre blanca.
Sin embargo, la FDA de los Estados Unidos ha vertido recientemente agua fría en el campo. Como empresa anterior en el diseño del dominio cd47, geelid anunció que la FDA de los Estados Unidos había suspendido la investigación conjunta de su Anticuerpo monoclonal cd47 magrolimab + azacitidina debido a un desequilibrio significativo entre los grupos de estudio debido a las sospechas reacciones adversas graves inesperadas (susars) reportadas por los investigadores. Por lo tanto, se cuestiona la seguridad de los medicamentos dirigidos a cd47.
¿Entonces, hay alguna perspectiva en el campo de la terapia cd47? ¿Cuál es su seguridad y eficacia? En respuesta, el Dr. Zhu xiuxuan, Presidente y Director de Tianjing Biology, dijo a los periodistas económicos del siglo XXI que la razón por la que se detuvo el ensayo clínico de gilliday todavía no se sabe, sino que también depende de una mayor comprensión del incidente, y el incidente de gilliday para toda la industria también proporcionó una oportunidad para entender, También esperamos conocer mejor los posibles riesgos clínicos de cd47 cuando se aclaren las razones de la suspensión de los ensayos clínicos.
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Cd47 es una Glicoproteína ampliamente expresada en la superficie de varias células cancerosas. α La Unión libera señales de "no me comas" que impiden la Fagocitosis macrófaga, un mecanismo de inhibición utilizado por tumores sólidos y hematológicos que expresan cd47.
El desarrollo de cd47 tampoco fue fácil. Ya en 2017, tioma (ahora renombrado Arch oncology) anunció la terminación de un ensayo clínico de fase I / II de su Anticuerpo monoclonal cd47 ti - 061 en Europa. Posteriormente, en 2018, el Anticuerpo monoclonal cd47 CC - 90002 de celgene se convirtió en Euphorbia officinalis en ensayos clínicos de fase I. Se cree que las reacciones adversas hematológicas graves son la causa fundamental del mal desarrollo del medicamento.
Hasta 2019, Forty Seven, una compañía de inmunoterapia tumoral, publicó sus resultados de fase 1b de cd47 MAB magrolimab en combinación con azacitidina (azacitidina) en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA) en la reunión de Ash 2019, confirmando la eficacia de este objetivo. El entusiasmo de Gillard por desarrollar el medicamento objetivo llegó a su punto máximo en marzo de 2020, cuando compró Forty Seven por $4.9 mil millones.
La investigación y el desarrollo de medicamentos de la vía cd47 se han visto obstaculizados por la seguridad de los glóbulos rojos y las plaquetas, pero las empresas han mejorado la seguridad de los medicamentos Diana mediante diferentes estrategias, como la administración previa a la estimulación, la detección de anticuerpos de epitopos únicos o el diseño de moléculas de anticuerpos, y se han demostrado clínicamente. En la actualidad, además de gilliday, incluidas las biotecnologías Xinda, Tianjing, thingdi Medicine, yimingongke, kangfang Biology, etc., muchas empresas farmacéuticas están dispuestas en cd47.
Según las estadísticas de China Gold, a finales de 2021, 22 candidatos a la vía cd47 se habían registrado en ensayos clínicos en la Plataforma de registro del nct, incluidos 9 anticuerpos monoclonales anti - cd47 y 2 anticuerpos anti - sirp. α Anticuerpo monoclonal, 7 anticuerpos duales y 2 sirp α Proteína de fusión FC.
Sin embargo, en la actualidad no hay medicamentos específicos en cd47, y se presta mucha atención a los organismos Xinda y Tianjing. Sinda Biological IBI 188 es un Anticuerpo monoclonal recombinante igg4 de origen humano dirigido a cd47, que puede mejorar la Fagocitosis de las células tumorales por macrófagos y promover la activación cruzada de las células T. El producto está en estudio clínico para el tratamiento del síndrome mielodisplásico de alto riesgo. El lozolimumab es un Anticuerpo monoclonal cd47 innovador desarrollado por nosotros mismos. Su epitopo único de Unión al antígeno puede bloquear cd47 y sirp. α Y puede reducir al mínimo la Unión a los glóbulos rojos normales, reduciendo así la incidencia de anemia clínicamente grave, y no se requiere la administración previa de lezolimumab. En septiembre de 2020, skylimb autorizó su anticuerpo cd47 lemzoparimab a Abbott por un total de 1.940 millones de dólares.
En la actualidad, cd47 es, de hecho, uno de los objetivos más calientes en el mercado mundial, según Dai Wen, Jefe del Grupo de investigación sobre salud general del Instituto. Los productos relacionados con cd47 se dividen principalmente en anticuerpos monoclonales cd47, doble anticuerpo y sirp. α Proteína de fusión, sirp α Anticuerpos, etc. Desde el punto de vista de todo el patrón de competencia, las empresas chinas Tianjing Biology, Jiangsu Hengrui Medicine Co.Ltd(600276) , Xinda Biolog En general, dado que el efecto del objetivo cd47 en los tumores hematológicos es más claro y que los mercados extranjeros de tumores hematológicos son más amplios que los de China, es importante que las empresas farmacéuticas locales busquen oportunidades de viajar activamente al mar.
Seguridad cuestionada de cd47
Algunos investigadores creen que, con un efecto antitumoral similar de amplio espectro, el tamaño potencial del mercado de cd47 podría compararse con el de PD - 1 una vez que se haya aprobado su comercialización. Pero la dirección futura sigue siendo incierta: anticuerpos monoclonales, doble anticuerpo o proteína de fusión, medicamentos combinados. En particular, a finales de enero de 2022, la FDA suspendió parte de los ensayos clínicos de magrolimab de geelid debido a reacciones adversas graves no deseadas en la clínica, lo que puso en tela de juicio una vez más la seguridad de los medicamentos dirigidos a cd47.
Sin embargo, algunas personas de la industria creen que esta reacción adversa puede estar más relacionada con la propia toxicidad eritrocitaria / plaquetaria de magrolimab, no afecta a las perspectivas de todo el objetivo cd47, y se espera que los productos posteriores más seguros reduzcan la brecha de progreso con magrolimab. Gilliday también dijo que no se han encontrado tendencias significativas en las reacciones adversas ni nuevas señales de Seguridad.
Daiwen cree que la razón principal por la que Gilead suspendió los ensayos clínicos es que hubo más de una muerte en los ensayos clínicos.
Los organismos celestiales también están preocupados por la suspensión de los ensayos clínicos de gilliday. Según los informes económicos del siglo XXI, los organismos celestiales de lazulizumab son los productos clínicos más rápidos de cd47 en China. Como objetivo de la seguridad de los anticuerpos cd47 tradicionales, los anticuerpos dirigidos a epitopos específicos fueron seleccionados para obtener moléculas candidatas. El sitio de Unión de lezolimumab fue especial. Debido a la Glicosilación N50 de los glóbulos rojos cd47, la Unión de lezolimumab a los glóbulos rojos fue peor, pero se mantuvo la capacidad de Unión al sitio tumoral.
En la actualidad, el Grupo de lizolimab está integrado por casi 180 pacientes en el país y en el extranjero, lo que demuestra una buena seguridad en la investigación clínica actual, y la mayoría de los traes son de grado 1 - 2. La seguridad es la ventaja diferenciada de lezolimumab.
\u3000\u3000 "Si la muerte puede ocurrir en los ensayos clínicos cd47, si la suspensión de Gilead es causada por anemia o por trombocitopenia, hay una declaración diferente, y esperamos una respuesta más formal de la FDA tan pronto como sea posible. La toxicidad puede incluir una solución más rápida si se produce. " El Dr. Zhu dijo que en los tumores hematológicos, especialmente en el campo de los tumores medulares, cd47 y azacitidina para la administración conjunta de medicamentos, la necesidad de prestar más atención a la seguridad, siempre y cuando el mejor dominio de la seguridad, en la estrategia para facilitar el siguiente paso en el diseño.
¿Hay alguna perspectiva de cd47 detenido?
La suspensión clínica parcial de magrolimab ha puesto en tela de juicio una vez más la seguridad de los medicamentos dirigidos a cd47. Sin embargo, la industria considera que esta reacción adversa no afecta a las perspectivas de todo el objetivo cd47, y se espera que los productos posteriores más seguros reduzcan la brecha de progreso con magrolimab.
El profesor Li Jian, médico jefe de hematología en el hospital de la Unión de Pekín, cree que el efecto de la vía PD - 1 en el síndrome mielodisplásico (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA) es muy pobre, por lo que cd47 tiene amplias perspectivas de mercado. Por un lado, las necesidades clínicas de SMD y LMA son más urgentes. En la actualidad, hay muchas terapias innovadoras en el campo del mieloma y el linfoma, como el Anticuerpo monoclonal y el coche - T, pero al mismo tiempo no hay un campo de amplio espectro en este campo, lo que hace que cd47 sea inevitable en este campo. Por otro lado, cd47 es eficaz. A partir de los datos actuales de eficacia, cd47 en LMA y MDS, el efecto de un solo fármaco es más prominente, la tasa efectiva alcanzó el 40% - 50%, por lo tanto, la vía cd47 en LMA y MDS en los datos preliminares del efecto terapéutico de los medicamentos se verifica preliminarmente, pero el éxito Final de la validación del fármaco necesita más datos para leer.
\u3000\u3000 "Además, los efectos secundarios son pequeños. La anemia y la trombocitopenia no son un problema particularmente grande para los pacientes con tumores mieloides, que tienen anemia y trombocitopenia muy obvias antes del tratamiento, en comparación con el linfoma y el tumor sólido, la función hematopoyética de estos pacientes se ve afectada, por lo que los efectos secundarios no son particularmente críticos en este campo." El profesor Li Jian cree que, en combinación con los tres puntos anteriores, cd47 es actualmente el campo más prometedor en MDS y LMA, y el campo más digno de Raid. La dirección futura del desarrollo de cd47 sigue siendo la terapia combinada.
Muchos ensayos clínicos y estudios del mundo real han demostrado que el bloqueo de PD - L1 por sí solo no es suficiente para hacer frente a los múltiples mecanismos de escape inmunitario del microambiente tumoral, y que es necesario combinar otros antagonistas de los puntos de control inmunitario para mejorar los beneficios para los pacientes. Sin embargo, la mayoría de los medicamentos dirigidos a cd47 en estudio, ya sea que cambien el subtipo IgG, modifiquen el dominio FC para eliminar el efecto letal, reduzcan / eliminen la capacidad de Unión de los glóbulos rojos, la eficacia de un solo medicamento es limitada o incluso ineficaz. Por lo tanto, muchos expertos de la industria han señalado durante mucho tiempo que la combinación con inhibidores PD - L1 es una opción natural. Teniendo en cuenta el costo de producción, la especificidad, el cumplimiento de los medicamentos y la posibilidad de uso múltiple / secuencial en el futuro, el desarrollo directo de anticuerpos específicos duales es una estrategia eficaz a largo plazo.
En cuanto al espacio de mercado futuro de los medicamentos de la vía cd47, China Gold Analysis cree que AML / MDS es una indicación relativamente más confirmada de los medicamentos dirigidos a cd47 en la actualidad, con un espacio de unos 15.700 millones de yuan. Otros hemangiomas, como el linfoma no Hodgkin (LNH), son la dirección de la exploración de cd47. Se dispone de datos preliminares sobre el efecto terapéutico y se necesitan más datos para verificar el potencial de la terapia combinada en el futuro. Además, el tumor sólido es el objetivo final de cd47. En la actualidad, se han demostrado efectos terapéuticos en el tumor sólido mediante la combinación de medicamentos individuales o combinados, y la combinación de cd47 + PD - 1 también se ha demostrado en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (hnscc).
